张文宏谈长新冠，揭示免疫机制，探索个性化治疗路径

自新冠疫情爆发以来，全球公共卫生体系面临了前所未有的挑战，尽管随着疫苗接种的普及和病毒变异株的出现，急性感染症状的控制取得了一定成效，但“长新冠”（Long COVID）这一后遗症现象却日益引起医学界的关注，长新冠，即新冠感染后综合征，指的是部分患者在新冠急性期之后，经历持续数月的呼吸困难、疲劳、脑雾等症状，这些症状可累及多个器官或系统，严重影响患者的生活质量，并带来较大的公共卫生与社会经济负担，国家传染病医学中心主任、上海感染与免疫科技创新中心主任、复旦大学附属华山医院张文宏教授针对长新冠的公共卫生议题，揭示了其背后的免疫机制，为长新冠的临床诊治新思路提供了坚实的基础。

长新冠的定义与现状

长新冠的概念最早由世界卫生组织（WHO）提出，用以描述新冠病毒感染后，部分患者在急性期症状消失后，持续出现的一系列健康问题，这些症状包括但不限于呼吸困难、疲劳、认知障碍（脑雾）、肌肉疼痛、睡眠障碍、心血管疾病、心理健康问题等，据多项研究显示，长新冠在全球范围内的患者数量持续增加，成为公共卫生领域亟待解决的重要问题。

张文宏教授指出，尽管新冠病毒感染症状通常只持续2-3周，但长新冠却困扰着部分患者，尤其是那些急性期症状较重或免疫系统受损的人群，据美国麻省总院最新发表的一项研究，长期新冠患者可能比之前所知的要普遍得多，该研究预估几乎四分之一的美国人可能患有长新冠，这比此前美国国家疾控中心的官方数据高出了三倍多，这一数据进一步凸显了长新冠问题的严峻性。

张文宏团队的研究进展

针对长新冠这一公共卫生议题，张文宏教授团队开展了深入的多组学研究，旨在揭示长新冠背后的免疫机制，相关研究成果发表在《国家科学评论》杂志上，题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID”，该研究通过大规模的蛋白转录组及代谢组学的联合分析，确定了长新冠不同临床亚型的多组学免疫代谢特征，找到了诊断生物标志物和潜在治疗靶点。

研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究，对21826名首次感染新冠的患者进行了流行病学及临床特征分析，结果发现，8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在，这一数据表明，长新冠是一个不容忽视的公共卫生问题，其发生和持续背后的免疫机制具有较大的研究价值。

长新冠的免疫机制

张文宏教授团队的研究发现，长新冠患者整体呈现MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路激活增高，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调，MAPK通路是细胞内信号转导的重要途径，参与调控细胞增殖、分化、凋亡等多种生理过程，在长新冠患者中，MAPK通路的异常激活可能与持续的免疫炎症反应有关，导致组织损伤和功能障碍。

研究还揭示了长新冠不同临床亚型之间的同质性及异质性的免疫代谢特点，根据主要临床症状，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等，研究团队通过多组学整合分析，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，包括多系统（MULTI）症状亚组、神经（NEU）亚组、心脑（CACRB）亚组、肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和心肺（CAPM）亚组，这些亚组在代谢特征、免疫通路激活等方面表现出明显的异质性，为探索不同长新冠患者的特异性治疗方案提供了依据。

潜在治疗靶点与个性化治疗策略

基于上述研究，张文宏教授团队找到了多个潜在的治疗靶点，包括ABHD17A、CSNK1D、PSME4和SYVN1等，这些可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物，研究还发现了各个亚组的血清特异性蛋白，如CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和RBBP4（CAPM），这些蛋白可能成为未来治疗干预的靶点。

张文宏教授强调，长新冠的诊疗需要个体化的探索，由于长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预，这一观点为长新冠的临床实践提供了新的思路，也为开发个性化治疗策略开辟了新路径。

面临的挑战与未来展望

尽管张文宏教授团队的研究取得了重要进展，但长新冠的发病机制仍有许多未知领域有待探索，阻碍进一步机制研究的一个主要障碍是缺乏长新冠动物模型，近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索。

张文宏教授还指出，医学界尚未对长新冠形成统一的科学概念，尚未找到统一的特征和标记，他建议科研人员应继续深入研究，加强国际合作，共同推动长新冠的诊疗进展。

张文宏教授团队的研究为长新冠的诊疗提供了新的视角和思路，通过揭示长新冠背后的免疫机制，研究团队为开发个性化治疗策略奠定了坚实基础，随着研究的深入和技术的进步，相信我们能够更好地理解长新冠的发病机制，为患者提供更加精准和有效的治疗，加强公共卫生体系建设，提高疫苗接种覆盖率，也是预防和控制长新冠的重要措施，让我们共同期待一个更加健康、安全的未来。